La novela representó un acercamiento entre lo periodístico y lo narrativo, y una aproximación a la novela policíaca. La historia contada se inspira en un suceso real, ocurrido en 1951, del que el autor tomó la acción central (el crimen), los protagonistas, el escenario y las circunstancias, alterándolo narrativamente, pero sin descuidar nunca los datos y las precisiones obligadas en toda crónica periodística.

En un pequeño y aislado pueblo en la costa del Caribe, se casan Bayardo San Román, un hombre rico y recién llegado, y Ángela Vicario. Al celebrar su boda, los recién casados se van a su nueva casa, y allí Bayardo descubre que su esposa no es virgen. Cuando lo descubre, devuelve a Ángela Vicario a la casa de sus padres, donde su madre la muele a golpes. Ángela culpa a Santiago Nasar, un vecino del pueblo.

Los hermanos Vicario –Pedro y Pablo-, obligados por la defensa del honor familiar,anuncian a la mayoría del pueblo que matarían a Santiago Nasar. Nasar no se entera, sino minutos antes de morir. Los hermanos matan a Santiago, después de pensarlo en varias ocasiones, en la puerta de su casa, a la vista de la gente que no hizo o no pudo hacer nada para evitarlo. A los 27 años, el mejor amigo de Santiago (el narrador) reconstruye los hechos de los que él fue testigo.

Años después, Ángela Vicario estaría escribiendo cada día a Bayardo, primero formalmente, después con cartas de joven enamorada y, al final, fingiendo enfermedades. Así, Bayardo vuelve 27 años después, claramente desmejorado y con todas las cartas sin abrir.